Lipodistrofia

Sindrome lipodistrofica

Si tratta di un insieme di alterazioni che coinvolgono la distribuzione del tessuto adiposo, il metabolismo lipidico e glicidico.
Tali patologie compaiono dopo un periodo di terapia di alcune settimane, a volte di alcuni mesi. Tutte sono state riportate per la prima volta dopo la commercializzazione degli IP e questo ha portato inizialmente ad una associazione causa-effetto con questo gruppo di farmaci. Successivamente le stesse alterazioni sono state segnalate anche in pazienti che eseguivano trattamenti con NRTI e/o con NNRTI.
Attualmente non si è giunti ad una definizione patogenetica di questi quadri; l’ipotesi più accreditata è che la loro comparsa non sia legata all’utilizzo di un solo farmaco ma all’associazione fra essi e al potenziamento reciproco dell’attività terapeutica.

Questa sindrome comprende manifestazioni cliniche differenti, correlabili principalmente a due diversi aspetti, che possono essere presenti contemporaneamente oppure separatamente: una alterazione di alcune funzioni metaboliche ed una alterazione nella distribuzione del grasso corporeo. In particolare quest'ultimo aspetto è caratterizzato da una insolita variazione dell'aspetto fisico, con la comparsa di un accumulo di grasso in alcuni distretti corporei ed una riduzione di volume di altre zone del corpo. Il termine lipodistrofia infatti letteralmente significa: alterazione della normale crescita (distrofia) del tessuto adiposo (lipo).
Queste possibili alterazioni sono riassunte nella seguente Tabella:

  Alterazioni metaboliche

  • Alterazioni del metabolismo glucidico:
    -  iperglicemia, con possibile sviluppo di diabete
    -  insulino-resistenza (iperglicemia ed elevati livelli di insulina)
    -  intolleranza glucidica
  • Alterazioni del metabolismo lipidico:
    -  ipertrigliceridemia
    -  ipercolesterolemia
    - aumento del colesterolo LDL (maggiormente associato al rischio cardio-vascolare)

Anomala distribuzione del grasso corporeo

  • Accumulo di grasso sottocutaneo:
    -  alla base della nuca (buffalo hump) (Figura 42)
    -  alle mammelle
    -  presenza di lipomi (piccoli noduli di grasso, che possono essere presenti ovunque)
    -  all'addome (protease paunch) (Figura 43) (in questo caso si tratta del grasso viscerale, mentre il grasso sottocutaneo è anch'esso ridotto, come dimostrato da vari studi eseguiti mediante l'impiego della TAC).
  • Perdita di grasso:
    -  assottigliamento degli arti (soprattutto inferiori) con prominenza delle vene sottocutanee
    -  restringimento dei fianchi e delle cosce
    -  assottigliamento del volto (guance) con aumento delle rughe  (Figura 44)

   La lipodistrofia è stata descritta sia negli uomini che nelle donne, con percentuali variabili a secondo delle manifestazioni cliniche: nelle donne sembra essere più frequente l'accumulo di grasso, mentre negli uomini sembra più frequente la perdita di tessuto adiposo. Anche la presenza delle alterazioni metaboliche può variare a seconda del sesso, essendo più frequenti negli uomini. Uno studio effettuato su 208 pazienti con lipodistrofia ha confermato queste osservazioni (1):

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  Nell’ambito del 1° Workshop Europeo sul tema della lipodistrofia tenutosi nel 2000 a Marrakech si è cercato di delineare una classificazione unitaria che servisse da riferimento per definire l’evento lipodistrofia in tutte le sue variabili:

Alterazioni Morfologiche:

Tipo 1: perdita di tessuto adiposo (Lipoatrofia)
            
- 1 a : senza perdita del grasso facciale (bolla di Bichat)
            - 1 b : con perdita del grasso facciale
Tipo 2: accumulo di tessuto adiposo
            
- 2 c : in una sola parte del corpo
            - 2 d : in due o più parti del corpo
            - 2 e : lipomatosi
Tipo 3: Quadri misti 1 + 2
            
- a/b + c/d/e 
Tipo 4: Alterazioni metaboliche isolate

Alterazioni Metaboliche:

  

 Persone con una più elevata quantità di grasso corporeo basale hanno una maggiore tendenza a sviluppare un anomalo accumulo di grasso, mentre al contrario persone con scarso grasso corporeo tendono maggiormente ad una ulteriore deplezione. Il rischio di sviluppare una lipodistrofia sembra inoltre maggiore nelle persone di età più avanzata, e nei pazienti che hanno l'infezione e che sono in terapia antiretrovirale da più tempo. Ancora, varie segnalazioni evidenziano che la lipodistrofia sembra essere più frequente nelle persone di razza caucasica.
   La comparsa di lipodistrofia è stata variamente correlata all'impiego di tutte le classi di farmaci antiretrovirali; gli inibitori della proteasi sembrano essere più frequentemente responsabili delle alterazioni metaboliche e degli accumuli di grasso sottocutaneo e viscerale, mentre gli NRTI sembrano invece maggiormente responsabili della lipoatrofia. Sicuramente però la lipodistrofia sembra avere una genesi multifattoriale, con vari altri fattori (genetici, ormonali, metabolici, immunitari) che intervengono nell'origine di questa sindrome.
   L'incidenza della sindrome in vari studi di coorte eseguiti nel periodo 1999 - 2001 varia dal 36 al 51%; vi è una stretta relazione tra la comparsa della lipodistrofia ed il tempo di esposizione ai farmaci antiretrovirali.
Le percentuali variano di molto, anche perchè non c'è ancora una definizione standardizzata di questa sindrome, e quindi l'interpretazione dei sintomi da parte dei vari Autori può essere diversa.

Eziologia della Lipodistrofia
   Attualmente vi è unanime consenso sul fatto che la lipodistrofia sia una sindrome caratterizzata sia da alterazioni metaboliche che da alterazioni della distribuzione del grasso corporeo. Tuttavia non è confermato che questi due diversi aspetti siano effettivamente componenti di una unica sindrome clinica; infatti potrebbero forse rappresentare due sindromi separate che spesso coesistono. Dati recenti a favore di questa seconda ipotesi sono costituiti da studi nei quali l'iperlipidemia è stata osservata in pazienti in terapia con IP sia con lipodistrofia che senza. La causa di queste alterazioni non è ancora certa. Potrebbero essere responsabili effetti diretti e indiretti dei farmaci antiretrovirale, ma anche altri fattori indipendenti dalla terapia.
   La prima ipotesi è focalizzata prevalentemente sull'impiego degli inibitori delle proteasi, dato che le prime osservazioni sulla lipodistrofia hanno coinciso con l'introduzione di questi farmaci (2). Tuttavia gli studi sono discordanti, e vi è attualmente un crescente numero di osservazioni che documentano la presenza di alterazioni della distribuzione del grasso corporeo anche in assenza di terapia con IP. In particolare casi di lipodistrofia sono stati correlati anche con l'impiego di nRTI, soprattutto della Stavudina.
   Più probante sembra essere l'ipotesi che riguarda la possibile correlazione della lipodistrofia con la tossicità mitocondriale, a sua volta secondaria alla inibizione della DNA polimerasi mitocondriale provocata dagli analoghi nucleosidici (nRTI) (3). Non vi sono comunque attualmente dati certi che possano confermare questa ipotesi.
   Oltre alla tossicità da farmaci, possono essere ipotizzate anche altre cause quali responsabili della lipodistrofia. Queste includono alterazioni endocrine, alterazioni nella durata vitale e nella differenziazione degli adipociti (le cellule deputate all'accumulo di grasso), a reazioni autoimmuni, ad alterazioni nella attività di alcune citochine o ad alterazioni ormonali. Non c'è comunque alcun supporto a favore di una tesi piuttosto che dell'altra, anche perchè sono ancora pochi gli studi effettuati su questo argomento.

Gestione delle alterazione del metabolismo lipidico
I provvedimenti da adottare in pazienti con alterazioni del metabolismo lipidico sono simili a quelli consigliati nel soggetto che non presenta immunodeficienza. In primo luogo è utile valutare alcune caratteristiche dello stile di vita. In particolare si consiglierà:
- dieta a basso contenuto di grassi e di zuccheri
- abolizione degli alcolici
- controllo dei fattori di rischio cardiovascolare quali fumo, ipertensione e vita sedentaria
Bisogna comunque considerare che l’intervento sulla dieta e sullo stile di vita comporta una riduzione dell’11% dei livelli di colesterolo e del 21% dei livelli di trigliceridi. 
Il trattamento farmacologico può essere adottato con i seguenti farmaci:
Fibrati (es. gemfibrozil, fenofibrato):
· Terapia di prima linea 
· Non sempre si ottiene la normalizzazione dei trigliceridi 
· Possibile interazione con le statine 
Inibitori del HMG Coa reduttasi (statine) (es. simvastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina): 
· Gli IP aumentano i livelli plasmatici delle statine 
· Effetti collaterali gravi: rabdomiolisi, epatotossicità 
· Riduzione del dosaggio in pazienti con insufficienza renale 
Va considerato che le statine devono essere utilizzate con particolare attenzione perché alcune di queste molecole interagiscono con i farmaci antiretrovirali che ne aumentano le concentrazioni plasmatiche incrementando il rischio di epatotossicità e miopatia.
Ormone della crescita:
Questa terapia è stata utilizzata in diversi studi clinici in pazienti con sindrome lipodistrofica; è stata dimostrata una buona efficacia nel ridurre gli accumuli di tessuto adiposo, anche se spesso l'effetto è stato solo transitorio durante il periodo di trattamento. Inoltre sono necessari studi ulteriori, sia per determinare la dose ed il tempo di trattamento ideali, sia per stabilire con certezza i possibili effetti secondari di questa terapia ormonale.
Chirurgia plastica:
Questo approccio è stato tentato per risolvere problemi legati alla lipoatrofia del volto, con severa riduzione della bolla di Bichat (cfr. Figura 44), oppure per la rimozione di accumuli adiposi, come per esempio nel caso del Buffalo Hump (cfr. Figura 42).
Nel primo caso sono state impiegate tecniche di impianto di acido polilattico mediante iniezioni intradermiche, per stimolare la produzione di nuovo collagene; nel secondo caso invece è stata utilizzata la liposuzione per asportare il tessuto adiposo in eccesso.
Sono stati riportati buoni risultati, anche se non è ancora ben nota la loro pesistenza nel tempo.

Reversibilità della Lipodistrofia
   Sono in corso vari studi sulla reversibilità dei vari aspetti della lipodistrofia dopo sospensione o variazione della terapia antiretrovirale. La maggior parte di questi studi riguardano la sostituzione di un IP con un farmaco di un'altra classe; uno studio condotto per oltre un anno riguardava la sostituzione dell'IP in atto con la Nevirapina (4, 5): le alterazioni metaboliche sono regredite entro 3 mesi, mentre le alterazioni della distribuzione del grasso corporeo hanno iniziato a modificarsi solo dopo un anno dal cambio di terapia. I risultati preliminari di un altro studio nel quale veniva sostituita la Stavudina indicano che le alterazioni corporee possano effettivamente regredire (6).
   Sono stati valutati anche altri possibili rimedi, come la dieta e l'esercizio fisico (7), oppure l'impiego di farmaci per la terapia dell'ipertrigliceridemia, come le statine o il clofibrato (8). Sono stati riportati risultati positivi, ma i dati sono ancora insufficienti per poter fornire delle precise raccomandazioni; le statine inoltre hanno il problema delle interazioni con gli IP e gli NNRTI.

Riferimenti Bibliografici

  1. Muurahainen N. Serono Symposia preceding the 39th ICAAC; Semptember 1999.
  2. Carr A, Samaras K, Chisholm DJ, Cooper DA. Pathogenesis of HIV-1-protease inhibitor-associated peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia, and insulin resistance. Lancet. 1998;351:1881-1883.
  3. Shikuma CM, Hu N, Milne C, et al. Mitochondrial DNA decrease in subcutaneous adipose tissue of HIV infected individuals with peripheral lipoatrophy. AIDS 2001; 15:1801-9.
  4. Martinez E, Conget I, Lozano L, Casamitjana R, Gatell JM. Reversion of metabolic abnormalities after switching from HIV-1 protease inhibitors to nevirapine. AIDS. 1999;13:805-810.
  5. Gatell JM, Conget I, Lozano L, et al. One year effects of switching from HIV-1 PIs to nevirapine on metabolic abnormalities. Program and abstracts of the First International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV; 1999; San Diego, Calif. Abstract 40.
  6. Saint-Marc T, Touraine JL. Reversibility of peripheral fat wasting (lipoatrophy) on stopping stavudine therapy. Program and abstracts of the First International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV; 1999; San Diego, Calif. Abstract 24.
  7. Roubenoff R, Weiss L, McDermott A, et al. A pilot study of exercise training to reduce trunk fat in adults with HIV-associated fat redistribution. AIDS. 1999;13:1373-1375.
  8. Henry K, Melroe H, Huebesch J, Hermundson J, Simpson J. Atorvastatin and gemfibrozil for protease-inhibitor-related lipid abnormalities. Lancet. 1998;352:1031-1032.


Le Pagine di questo Sito sono state realizzate dal Dott. Giuseppe Paraninfo - Ultimo aggiornamento: ottobre 2005