L'Infezione da HCV nel Paziente HIV positivo


Le dimensioni del problema

   Nel Mondo, si stima che vi siano circa 170 milioni di persone con infezione da HCV, e oltre 40 milioni di persone con infezione da HIV (1, 2). Negli Stati Uniti, le stime relative ai pazienti con infezione da HCV e da HIV sono rispettivamente di 4 milioni e di 750.000 casi; sempre negli Stati Uniti, si stima che circa 300.000 persone abbiano la duplice infezione HIV/HCV (3, 4). Questa elevata prevalenza di coinfezioni è verosimilmente dovuta al fatto che questi due virus hanno in comune le medesime modalità di trasmissione, principalmente quella mediante scambio di sangue infetto (es. tossicodipendenza).
   Dopo una puntura con un ago contaminato l'HCV si trasmette 10 volte più facilmente rispetto all'HIV, ed inoltre l'infezione da HCV avviene precocemente dopo l'inizio della tossicodipendenza, con circa il 60-90% dei pazienti che contraggono il virus entro 6-12 mesi. Circa l'80-90% dei tossicodipendenti cronici risultano positivi per l'HCV, mentre il 15-20% risultano HIV positivi (5). La trasmissione sessuale è invece un fattore di rischio maggiore per l'HIV, dato che la trasmissione dell'HCV nelle coppie stabili avviene raramente (6). La trasmissione verticale dell'HCV è di circa il 5-6%, ma aumenta fino al 14-17% nelle donne coinfettate anche dall'HIV (7, 8).
   In assenza di infezione da HIV, l'evoluzione a lungo termine dell'infezione da HCV è molto variabile. Nella maggior parte dei pazienti l'infezione decorre in modo asintomatico e la progressione avviene molto lentamente nel corso di vari decenni. In alcuni pazienti invece l'evoluzione è più rapida, e circa il 10-20% sviluppa una cirrosi dopo 20-30 anni. Nei pazienti con cirrosi l'epatocarcinoma si sviluppa nell'1-4% dei casi ogni anno (7, 9). Dal 1994 negli Stati Uniti l'HCV è il principale responsabile dei trapianti di fegato.

   Il problema della coinfezione con HCV nei pazienti HIV positivi ha recentemente acquisito una maggiore rilevanza clinica, in quanto il miglioramento della sopravvivenza indotto dalla HAART ha provocato un aumento di incidenza della morbidità provocata dall'HCV. In un recente studio retrospettivo sono state analizzate le cause di decesso in pazienti HIV positivi negli anni 1991, 1996 e 1998; mentre nel '91 solo l'11% dei decessi era dovuto a malattia epatica avanzata, questa percentuale è aumentata al 14% nel '96 ed è arrivata al 50% nel '98 (Figura 38). Più della metà di questi pazienti aveva CD4 > 200 ed HIV-RNA negativo, il che significa che l'AIDS non è stata la causa diretta del decesso (10).
   L'epatopatia è inoltre un fattore che ostacola l'impiego della terapia HAART, e quindi di fatto la possibilità in alcuni pazienti di curare in modo efficace l'infezione da HIV; lo stesso studio ha infatti evidenziato che nel '98 circa un terzo dei pazienti sottoposti ad HAART ha dovuto interrompere il trattamento a causa della tossicità epatica.

   L'HIV influisce negativamente sulla evoluzione dell'infezione da HCV; durante la coinfezione risultano infatti aumentate la carica virale di HCV, il tasso di progressione verso la fibrosi e la cirrosi, ed infine la mortalità correlata all'HCV (11).
   Uno studio condotto su pazienti emofilici ha evidenziato un incremento di 7 volte del rischio di sviluppare una patologia epatica severa nei pazienti con coinfezione rispetto ai pazienti con solo HCV (12). Un altro studio ha evidenziato un aumento dei casi di insufficienza epatica entro i primi 10 anni nei pazienti coinfettati, suggerendo quindi una maggiore velocità di progressione (13).
   Complessivamente questi dati indicano che l'HCV va ormai considerato a tutti gli effetti come una vera e propria infezione opportunistica, e per tale motivo questa patologia è stata inserita nelle ultime linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche pubblicata dalla Infectious Diseases Society of America (14). Sono state indicate le seguenti misure per la prevenzione:
- tutti i pazienti HIV positivi dovrebbero eseguire lo screening per la ricerca dell'HCV;
- i pazienti dovrebbero essere avvisati circa l'effetto peggiorativo sulla epatopatia dell'uso di alcol; 
- i pazienti dovrebbero eseguire lo screening per la ricerca degli anticorpi contro il virus dell'epatite A, e se risultano negativi dovrebbero essere vaccinati;
- la malattia epatica va sempre attentamente considerata, e deve essere valutata la possibilità di eseguire un trattamento specifico;
- gli indici epatici (le transaminasi) devono essere attentamente monitorate dopo l'inizio di una HAART. importanti

    I virus HIV ed HCV hanno molte caratteristiche in comune, riportate nella tabella successiva; vi sono tuttavia alcune differenze molto importanti, fra le quali il fatto che l'epatite da HCV, contrariamente all'infezione da HIV, attualmente può essere curata, e non è comunque vista sempre come inevitabilmente progressiva.


HCV HIV
Virus ad RNA a singola catena; Flavivirus Virus ad RNA a singola catena; Retrovirus
Diffuso in tutto il mondo. Diffuso in tutto il mondo.
Prodotti 10 12 nuovi virioni al giorno. Prodotti 10 9-10 nuovi virioni al giorno.
Evoluzione subclinica. Evoluzione subclinica.
Emivita di 2-3 ore. Emivita < 6 ore.


L'infezione da HIV nel paziente con coinfezione HIV/HCV.

   La presenza dell'infezione da HCV non rappresenta una controindicazione per l'impiego di una HAART. Tranne alcuni casi particolari, la terapia anti-HIV viene gestita allo stesso modo nel paziente HCV positivo come in quello HCV negativo; l'unica precauzione deve essere quella di monitorare sempre in modo molto attento la funzionalità epatica.
   Solitamente viene iniziata prima la terapia per l'infezione da HIV, in quanto questa è ritenuta più rapidamente progressiva dell'epatite C. In alcuni casi però può essere preferibile iniziare prima il trattamento per l'HCV, come per esempio nel caso in cui l'infezione da HIV sia stabile (CD4 > 350-500) e vi siano segni di malattia epatica avanzata. In questi caso il trattamento andrebbe impostato come nei pazienti HIV negativi, con l'obiettivo primario di eradicare l'infezione da HCV. Se i CD4 sono < 200, l'obiettivo dovrebbe essere quello di ridurre la carica virale dell'HCV, di normalizzare le transaminasi e di ridurre il rischio di progressione verso la cirrosi, nonchè di aumentare la tolleranza alla terapia HAART.

Effetti sull'HIV della terapia anti-HCV
   L'interferone non ha alcun effetto significativo sulla replicazione dell'HIV. Sebbene l'interferone possa ridurre il numero totale di linfociti CD4, la loro percentuale speso risulta aumentata (15, 16).
   La ribavirina in vitro inibisce la fosforilazione intracellulare di zidovudina, zalcitabina e stavudina; tuttavia non sembra che ciò abbia una rilevanza clinica (17). Risulta invece aumentata l'attività intracellulare della didanosina, ma questo può anche aumentarne la tossicità (18). La tossicità midollare della ribavirina potrebbe inoltre sommarsi a quella della zidovudina, per cui questa associazione va comunque impiegata con cautela.

Epatotossicità indotta dalla HAART
   Molti dei farmaci antiretrovirali possono provocare tossicità epatica, in particolar modo gli inibitori della proteasi, e vari studi evidenziano come queste effetti siano più comuni nei pazienti con la coinfezione (19, 20). Tuttavia solo in pochi casi la tossicità epatica risulta di grado severo, per cui la maggior parte dei pazienti con coinfezione da HCV può sicuramente effettuare la terapia HAART.
   La tossicità indotta dalla HAART si può manifestare come conseguenza sia di un danno diretto dei farmaci a livello epatico, mediante danno mitocondriale o per effetti sul sistema del citocromo P450, sia in seguito ad una migliorata risposta immunitaria contro la sottostante epatite (sindrome da ricostituzione immunitaria).
   Epatotossicità degli NRTI: in questa classe di farmaci sicuramente la zidovudina (AZT) è la molecola con maggiore tossicità epatica, descritta fin dal 1990. Gli altri farmaci invece più difficilmente provocano epatopatia. In particolare la didanosina (ddI) e la stavudina (d4T) sono state associate molto raramente a danno epatico. Può invece provocare ipertransaminasemia l'abacavir.
   Epatotossicità degli NNRTI: la Nevirapina può provocare danno epatico mediato dalla induzione del citocromo P450; in uno studio il 15% dei pazienti in terapia con Nevirapina hanno avuto una epatotossicità di grado 3/4 (21). Anche l'Efavirenz, che è un blando induttore del citocromo P450, può indurre danno epatico, prevalentemente in pazienti che hanno già una epatopatia virale.
   Epatotossicità degli IP: tutti gli inibitori della proteasi sono inibitori del citocromo P450; l'uso di questi farmaci è mediamente associato ad un 6% circa di incremento delle transaminasi di oltre 3 volte il valore di norma (24). Il Ritonavir è il farmaco di questa classe più frequentemente associato a tossicità epatica (3-30%) (16); l'Indinavir può indurre un incremento della bilirubina indiretta in circa il 10% dei pazienti trattati (22); l'Amprenavir provoca tossicità epatica nel 4-6% dei casi (23). Saquinavir e Nelfinavir invece sono raramente responsabili di epatotossicità.

   Quando si manifesta una tossicità epatica in un paziente con coinfezione vanno prese in considerazione alcune possibilità:
- proseguire la terapia in atto, monitorando strettamente la situazione epatica;
- modificare la terapia in atto, scegliendo farmaci con minore tossicità epatica;
- trattare l'epatite virale.
Queste possibilità sono schematizzate nella Figura 39.

L'infezione da HCV nel paziente con coinfezione HIV/HCV.

   Tutti i pazienti HCV positivi dovrebbero essere valutati per una stadiazione della epatopatia e per un eventuale successivo trattamento. Indipendentemente dallo stato dell'infezione da HIV, i pazienti dovrebbero essere informati circa le modalità di trasmissione dell'epatite C e sulle sostanze che possono peggiorare l'epatopatia (come per esempio gli alcolici).
   Il modo migliore per stabilire l'entità della epatopatia è senza dubbio quello di eseguire una biopsia del fegato; il trattamento è fortemente consigliato se la fibrosi è > 2, indipendentemente dal genotipo, mentre se la fibrosi è 0-1, specialmente con genotipo 1, allora può essere opportuno attendere monitorando periodicamente la funzione epatica.

   L'epatite cronica da HCV sembra essere una malattia curabile in una significativa percentuale di pazienti HIV negativi. Pazienti con risposta virologica sostenuta (definita come HCV-RNA negativo dopo almeno 6 mesi dalla sospensione della terapia) mostrano un miglioramento istologico nel tempo. Perciò l'obiettivo del trattamento è quello di eradicare l'infezione. Obiettivi secondari sono la riduzione della replicazione virale, della infiammazione e della necrosi epatica, con conseguente riduzione del rischio di progressione verso la cirrosi e l'epatocarcinoma (24).
   Attualmente il trattamento standard per l'epatite cronica da HCV è costituito dalla associazione di alfa-interferone e ribavirina. Con questa terapia si ottiene una risposta virologica sostenuta nel 40% dei pazienti naive (25), e rispettivamente nel 49% e nel 15-30% dei pazienti con recidiva o con non risposta dopo terapia con il solo interferone (26, 27). Il genotipo influenza in modo determinante la risposta: con genotipo 1 si ha risposta prolungata nel 25-30% dei pazienti, mentre con genotipi diversi dall'1 si ottengono risposte nel 60-65% dei casi. Anche la carica virale e la durata del trattamento possono incidere sulla percentuale di risposta, come evidenziato dalla seguente Tabella (25):

Genotipo Viremia Risposta virologica sostenuta (%)
48 settimane 24 settimane
2 -3 < 2 Milioni 64 60
2 -3 > 2 Milioni 64 67
1 < 2 Milioni 36 35
1 > 2 Milioni 28 8


   La durata del trattamento va pertanto individualizzata sulla base del genotipo e della carica virale. In generale sembra opportuno eseguire il trattamento per 48 settimane in caso di genotipo 1, e di 24 settimane per gli altri genotipi. Se dopo 6 mesi dall'inizio della terapia non vi è stata negativizzazione dell'HCV-RNA, allora un risposta diventa molto improbabile, ed il trattamento andrebbe interrotto.

   E' sempre più evidente che la coinfezione HCV/HIV è associata ad una maggiore progressione della malattia epatica rispetto a quella osservata nei pazienti con la sola infezione da HCV. Per tale motivo risulta necessario in questi pazienti trattare l'epatite in modo anche più aggressivo.
   Le percentuali di risposta alla monoterapia con interferone vanno dallo 0 al 20% a secondo dei vari studi (28, 29). Studi che valutano l'efficacia della terapia di combinazione con ribavirina sono in corso, ma i risultati preliminari sono molto incoraggianti. Sembra inoltre che i farmaci utilizzati per la terapia dell'epatite C non provochino effetti negativi sulla replicazione dell'HIV (30).

   L'orientamento attuale è pertanto quello di trattare il paziente HIV positivo con epatite cronica C allo stesso modo del paziente senza infezione da HIV, soprattutto per quanto riguarda i pazienti con infezione da HIV stabile o non complicata.

Bibliografia

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