Consensus Conference sulla Epatite C

European Association for the Study of the Liver (EASL)
International Consensus Conference on Hepatitis C
Paris, 26 - 28 February 1999

Pubblicato su: Journal of Hepatology 1999; 30:956-961.


Quali sono le implicazioni della Epatite C sulla salute pubblica?
   
L'epatite C rappresenta un problema molto importante per la salute.
La prevalenza dell'infezione nella popolazione mondiale è di circa il 3%, vale a dire circa 150 milioni di portatori cronici del virus, dei quali si stima che 4 milioni siano negli Stati Uniti e 5 milioni nell'Europa Occidentale.
Nei Paesi industrializzati l'HCV è responsabile del 20% dei casi di epatite acuta, del 70% delle epatiti croniche, del 40% delle cirrosi avanzate, del 60% degli epatocarcinomi e del 30% dei trapianti di fegato.
La maggior parte delle nuove infezioni sono asintomatiche. L'incidenza delle nuove infezioni è comunque in riduzione, e ciò è principalmente dovuto a due motivi: la trasmissione con le trasfusioni di sangue è stata praticamente azzerata, e le precauzioni universali hanno marcatamente ridotto la trasmissione in ambito sanitario.  La tossicodipendenza resta il modo principale di trasmissione dell'infezione.

Qual è la storia naturale della Epatite C? Quali sono i fattori che influenzano la malattia?
   
L'epatite C è una malattia con diversi gradi di evoluzione. In genere il decorso è lentamente progressivo.
Circa il 15% dei soggetti che contraggono l'infezione guariscono spontaneamente; un altro 25% ha una infezione asintomatica con persistente normalità delle transaminasi e lesioni istologiche al fegato solitamente molto modeste. Quindi, complessivamente circa un 40% guarisce oppure va incontro ad una forma benigna di epatite.
Tra quelli che invece hanno evidenza di epatite cronica, la maggior parte ha  lesioni epatiche necro-infiammatorie moderate con una minima fibrosi; l'esito a lungo termine non è noto, ma è probabile che non vi sia una progressione nella maggior parte di questi casi.
Circa il 20% dei pazienti con epatite cronica virale sviluppa una cirrosi in 10-20 anni, e alcuni potranno morire per insufficienza epatica. Pertanto l'epatite C è una malattia dal duplice aspetto, per cui vi sarà un gruppo di pazienti che avrà una evoluzione infausta, mentre la maggior parte avrà una sopravvivenza non influenzata dall'epatite.
Molti cofattori hanno un ruolo importante nello sviluppo della cirrosi:
a) l'età al momento dell'infezione (mediamente la progressione è più lenta nei soggetti più giovani);
b) l'abuso di alcol peggiora l'evoluzione dell'epatite;
c) la presenza di una coinfezione da HIV;
d) la coinfezione con il virus dell'epatite B.
Nei pazienti con cirrosi l'incidenza di epatocarcinoma è del 1-4% l'anno. Questo rischio supporta la necessità di un regolare monitoraggio mediante ecografia e dosaggio dell'alfafetoproteina in tutti i pazienti con cirrosi accertata. Lo sviluppo di epatocarcinoma è raro nei pazienti con epatite cronica senza cirrosi.

I test diagnostici
   
Il test ELISA è il migliore per lo screening iniziale, in quanto è semplice e di basso costo. Un test successivo di conferma, come il test RIBA, è raccomandato per evitare il rischio di false positività. Quando l'infezione viene confermata, andrebbe eseguita una determinazione dell'HCV-RNA.
In caso di epatite cronica di origine sconosciuta, con test ELISA negativo, soprattutto in pazienti emodializzati o immunocompromessi, la ricerca qualitativa dell'HCV-RNA andrebbe comunque eseguita.
La determinazione quantitativa e la genotipizzazione sono raccomandati solo prima di una eventuale terapia.
Uno screening per la ricerca dell'infezione da HCV non è raccomandato per la popolazione generale, ma dovrebbe essere eseguito solo su limitati gruppi di persone a maggior rischio:
a) persone che hanno ricevuto trasfusioni prima della disponibilità dei test ELISA di seconda generazione (1991);
b) emofilici;
c) emodializzati;
d) bambini nati da madri HCV positive;
e) tossicodipendenti ed ex-tossicodipendenti;
f) donatori di sangue, organi o tessuti.

Come si può prevenire la trasmissione dell'epatite C? 
   
Le principali modalità di trasmissione dell'infezione sono rappresentate dalla tossicodipendenza per via endovenosa e dalla trasfusione di sangue ed emoderivati: la seconda modalità però è quasi completamente scomparsa dopo il 1991.
La trasmissione sessuale è rara: la prevalenza dell'infezione da HCV in partners stabili di soggetti infetti eterosessuali ed omosessuali è molto bassa, mentre è più elevata in persone con partners multipli. L'utilizzo del profilattico nelle coppie stabili non è giustificato, mentre è fortemente caldeggiato per chi ha rapporti con partners diversi.
La gravidanza non è controindicata nelle donne con infezione da HCV. La trasmissione verticale è rara: la prevalenza di trasmissione da madre a figlio è inferiore al 6%, ed il rischio è maggiore in donne con viremia elevata o con coinfezione da HIV. Le modalità del parto (cesareo o naturale) non sembra influenzare il tasso di trasmissione del virus.
Non è dimostrata correlazione tra l'allattamento materno e la trasmissione dell'HCV da madre a figlio.
La trasmissione nosocomiale dell'HCV viene efficacemente prevenuta con la corretta applicazione delle precauzioni universali.

Quali pazienti dovrebbero essere trattati?
   
La decisione di trattare una epatite cronica è complessa e deve tenere conto di numerose variabili, quali l'età del paziente, le condizioni generali di salute, il rischio di cirrosi, le probabilità di risposta e la presenza di altre condizioni che possano controindicare l'impiego di interferone o di Ribavirina.
La decisione dipende dal danno istologico?
   E' importante eseguire una agobiopsia epatica prima di iniziare la terapia. L'esame istologico consente infatti di stabilire il grado dell'infiammazione e lo stadio della progressione della fibrosi, e ciò va unito alla presunta durata della malattia, allo stato clinico e alle alterazioni ematochimiche al fine di prendere la decisione terapeutica.
C'è' unanime accordo nel sostenere che un paziente con infiammazione di grado moderato-severo e/o con fibrosi andrebbe trattato.
La decisione dipende dall'età del paziente?
   L'età fisiologica è più importante dell'età cronologica. I fattori da considerare nel paziente anziano includono lo stato generale di salute, con una speciale attenzione all'apparato cardiovascolare.
La decisione dipende dalle manifestazioni cliniche?
   Negli stadi precoci della malattia, in assenza di cirrosi, c'è' una scarsa correlazione tra le manifestazioni cliniche e le lesioni istologiche. Complessivamente, lo stato clinico può influenzare la decisione di iniziare il trattamento riguardo alla qualità della vita. Studi clinici hanno evidenziato una riduzione dei sintomi in pazienti nei quali la terapia aveva indotto una persistente riduzione dell'HCV-RNA.
La decisione dipende dal livello di viremia?
    Sono candidati alla terapia solo i pazienti che hanno un valore positivo di HCV-RNA. E' ampiamente riconosciuto che pazienti con valori molto elevati di viremia (> 2 milioni copie/ml) hanno una minore probabilità di risposta; tuttavia, il livello di viremia non dovrebbe essere una ragione per non trattare un paziente.
La decisione dipende dal genotipo virale?
    Sebbene sia ben noto che pazienti con genotipo 1 rispondono meno bene alla terapia dei pazienti con genotipo 2 e 3, il genotipo non dovrebbe essere una ragione per non trattare un paziente.
bambini devono essere trattati?
    Non ci sono studi ampi sul trattamento dell'epatite cronica da HCV nei bambini. I dati disponibili mostrano che i bambini hanno tassi di risposta al trattamento simili a quelli degli adulti. Non ci sono dati sulle terapie di combinazione con IFN + Ribavirina nei bambini. La decisione di trattare un bambino deve tenere conto degli stessi fattori considerati per gli adulti; ci possono comunque essere dei fattori peculiari dei bambini, come l'effetto dell'IFN sulla crescita, aspetto che richiede ulteriori studi.
I pazienti con coinfezione da HIV devono essere trattati?
    L'epatite cronica C si riscontra frequentemente nei soggetti HIV positivi, ed è dimostrato che in questi casi la progressione dell'epatite C è accelerata. Il trattamento dell'epatite cronica C può essere indicato in quei pazienti nei quali la terapia antiretrovirale ha stabilizzato l'infezione da HIV. Vanno considerate le possibili interazioni farmacologiche e la somma delle tossicità.
I pazienti con cirrosi compensata devono essere trattati?
   
Pazienti con cirrosi compensata possono essere trattati. Alcuni potenziali benefici, come la riduzione degli scompensi epatici e dello sviluppo di epatocarcinoma, non sono provati e dovrebbero essere confermati in ulteriori studi clinici.
I pazienti con transaminasi stabilmente normali devono essere trattati?
   
Pazienti con HCV-RNA positivo e con transaminasi costantemente nella norma solitamente hanno una malattia epatica lieve ed una risposta incerta alla terapia. Attualmente in questi casi non è raccomandato il trattamento, ma questi pazienti dovrebbero essere monitorati ogni 4-6 mesi oppure essere inseriti nell'ambito di studi clinici.
I pazienti con manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate devono essere trattati?
   
Il trattamento andrebbe considerato nei casi sintomatici di vasculite, crioglobulinemia o glomerulonefrite. Tuttavia una remissione sostenuta è improbabile, ed una terapia di mantenimento con IFN a lungo termine potrebbe essere necessaria. L'efficacia di IFN + Ribavirina dovrebbe essere dimostrata.
I pazienti con epatite acuta da HCV devono essere trattati?
   
Molti esperti sono a favore del trattamento, ma il momento iniziale e la durata della terapia non sono stati chiaramente stabiliti. I pazienti con epatite acuta C dovrebbero essere informati del 15% di possibilità di guarigione spontanea, dell'85% di rischio di epatite cronica e degli effetti collaterali della terapia. La decisione sul trattamento dovrebbe essere individualizzata ed i pazienti dovrebbero essere inseriti nell'ambito di studi clinici. La terapia di combinazione non è stata valutata.
Quali pazienti NON devono essere trattati?
   
Data la relativamente bassa efficacia e gli effetti collaterali della attuale terapia dell'epatite cronica C, molti pazienti non sono candidati ideali per il trattamento. In particolare:
pazienti con abuso di alcolici non dovrebbero essere trattati in quanto l'alcol aumenta la viremia ed interferisce con la risposta alla terapia;
tossicodipendenti attivi per via endovenosa non dovrebbero essere trattati in quanto hanno un elevato rischio di reinfezione, ed inoltre in quanto la compliance al trattamento in questi pazienti è molto scarsa;
in pazienti con cirrosi scompensata il trattamento è potenzialmente pericoloso e non c'è evidenza che si possano ottenere dei reali benefici;
in pazienti con danno istologico lieve il beneficio che si ottiene è incerto, specialmente in pazienti anziani con altre patologie associate.

Qual è la terapia migliore?

Pazienti naive:
   
Nei pazienti naive (cioè mai trattati prima), dovrebbe essere proposta la terapia di combinazione con Interferone + Ribavirina quando non vi siano controindicazioni. La durata del trattamento dipende dal genotipo e dal livello di viremia: in pazienti con genotipo 2 e 3 la durata è di 6 mesi, indipendentemente dalla viremia; in pazienti con genotipo 1 i dati disponibili suggeriscono che 6 mesi siano sufficienti se il livello di HCV-RNA è basso (meno di 2 milioni), mentre sono raccomandati 12 mesi se la viremia è elevata.
La durata del trattamento è schematizzata nella seguente tabella:

Genotipo HCV-RNA Durata della terapia
2 - 3 qualsiasi 6 mesi
1 < 2.000.000 6 mesi
> 2.000.000 12 mesi

   Dati preliminari suggeriscono che, con la terapia di combinazione, il 5-10% dei pazienti con viremia positiva dopo 3 mesi di trattamento possa comunque negativizzare la viremia dopo 6 mesi ed avere una risposta sostenuta nel tempo dopo la fine della terapia; non c'è quindi consenso sul raccomandare di interrompere la terapia se l'HCV-RNA resta positivo dopo 3 mesi. 

   Nei pazienti naive nei quali la Ribavirina sia controindicata, la monoterapia con il solo IFN andrebbe eseguita per 12 mesi, con misurazione dell'HCV-RNA ogni 3 mesi; la terapia andrebbe proseguita solo in caso di negativizzazione. Non è dimostrato che un incremento della dose di IFN, o la somministrazione giornaliera, o una induzione ad alte dosi possano aumentare il tasso di risposta sostenuta.
Controindicazioni assolute all'impiego dell'IFN sono le seguenti:
- psicosi o depressione severa pregressa o in atto,
- neutropenia e/o piastrinopenia,
- trapianto d'organo (eccetto fegato),
- cardiopatia sintomatica,
- cirrosi scompensata,
- crisi convulsive.
Controindicazioni relative all'impiego dell'IFN sono le seguenti:
- diabete non controllato,
- malattie autoimmuni,
- patologie tiroidee.
Controindicazioni assolute all'impiego di Ribavirina sono le seguenti:
- insufficienza renale avanzata,
- anemia, emoglobinopatie,
- cardiopatia severa,
- gravidanza o assenza di contraccezione valida in persone fertili.
Controindicazioni relative all'impiego di Ribavirina sono le seguenti:
- ipertensione arteriosa non controllata,
- età avanzata.

Pazienti con recidiva dopo risposta alla monoterapia con IFN:
   Possono essere considerate due possibilità:
- trattare con IFN + Ribavirina per 6 mesi,
- trattare con una dose più elevata di IFN per 12 mesi.
In entrambi i casi l'HCV-RNA andrebbe valutato ogni 3 mesi, e la terapia andrebbe interrotta se il valore non si negativizza.

Pazienti non-responders alla monoterapia con IFN o alla terapia di combinazione:
   Non ci sono dati che dimostrino chiaramente l'utilità di un ritrattamento.

Trapianto di fegato:
   E' indicato in pazienti con cirrosi gravemente scompensata ed in quelli con epatocarcinoma insorto su cirrosi. In pazienti con cirrosi si dovrebbe valutare l'indicazione al trapianto quando si sviluppano complicazioni e quando è presente una aspettativa di vita di 1-2 anni. Sono inclusi pazienti con ascite ricorrente o refrattaria alla terapia, cirrosi classificata come Child-Pugh di grado C, emorragie gastrointestinali recidivanti anche dopo trattamento medico, endoscopico o chirurgico, encefalopatia severa, peritonite batterica.
   Pazienti con carcinoma epatocellulare devono essere valutati per il trapianto se ci sono meno di 3 noduli di 3 cm e se non vi sono metastasi extra-epatiche, compresa l'invasione del circolo portale.
   Dopo un trapianto di fegato una reinfezione con l'HCV è quasi costante. A 3 anni, circa il 50% dei pazienti ha un fegato normale o con lesioni lievi, il 45% ha una epatite cronica e solo il 5% ha lesioni severe. Il tasso di cirrosi da HCV su trapianto dopo 5 anni è di circa il 10%.
   In Europa, il tasso di sopravvivenza a 5 e 10 anni è rispettivamente del 70 e del 60%, ed è paragonabile a quello osservato in pazienti trapiantati per altre cause (non tumorali). I pazienti dovrebbero essere informati del rischio di recidiva dell'infezione da HCV e delle sue possibili conseguenze prima di eseguire il trapianto.

Come devono essere monitorati i pazienti trattati e non trattati?
Prima della Terapia
   
Gli esami di laboratorio non sono molto efficaci nel monitorare la progressione di una epatite cronica C. Tuttavia è raccomandato controllare le transaminasi e l'emocromo almeno ogni 6 mesi. La biopsia epatica è necessaria per evidenziare la progressione della fibrosi e la cirrosi. In pazienti nei quali il trattamento non è stato iniziato a causa del quadro di malattia epatica lieve alla biopsia iniziale, un controllo istologico andrebbe ripetuto ogni 4-5 anni.
   Nei pazienti con transaminasi normali all'esordio è raccomandata la ripetizione degli enzimi epatici ogni 6 mesi; l'esecuzione della biopsia epatica di routine in questi pazienti non è raccomandata, sebbene il 20% di questi possa avere una malattia epatica di rilievo.
   Nei pazienti con sospetta o confermata cirrosi, lo screening per la diagnosi precoce di epatocarcinoma (ecografia ed alfafetoproteina) andrebbe eseguito, sebbene il rapporto costo-beneficio di questa indicazione non sia ben dimostrato.
   Prima di iniziare un trattamento i pazienti dovrebbero sempre eseguire biopsia epatica e genotipo. La determinazione quantitativa dell'HCV-RNA può essere utile per prevedere la risposta alla terapia e per stabilirne la durata in caso di genotipo 1. Tutti i pazienti dovrebbero eseguire i test di funzionalità tiroidea. I pazienti anziani e quelli con fattori di rischio dovrebbero eseguire una valutazione cardiologica prima di iniziare la terapia. A causa del rischio teratogeno in corso di Ribavirina, donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza prima di iniziare la terapia.
Durante la Terapia
   Durante il trattamento i pazienti devono eseguire periodicamente un emocromo, in particolare per la valutazione delle piastrine: questo andrebbe fatto ogni settimana per il primo mese in pazienti che assumono anche la Ribavirina, in quanto si può' osservare un calo dell'emoglobina di 3-4 g/ml. Inoltre, la funzionalità tiroidea dovrebbe essere valutata ogni 3-6 mesi durante il trattamento, e dopo 6 mesi dalla sospensione.
Lo stato emotivo, in particolare la depressione, dovrebbe essere sempre valutato, in quanto sono stati riportati casi di depressione grave con tentativi di suicidio. Uomini e donne in età fertile devono impiegare una contraccezione valida durante la terapia e nei 6 mesi successivi.
Risposta alla Terapia
   La risposta alla monoterapia con IFN dovrebbe essere valutata con la esecuzione dell'HCV-RNA dopo 3 mesi di terapia; il trattamento andrebbe sospeso se il valore risulta positivo.
   La risposta alla terapia di combinazione dovrebbe essere valutata con la ripetizione dell'HCV-RNA dopo 6 mesi di terapia nei pazienti con genotipo 1 (e alti valori di viremia pre-trattamento); la terapia andrebbe proseguita per altri 6 mesi se la viremia risulta negativa. Non c'è consenso per raccomandare una valutazione intermedia dell'HCV-RNA dopo 3 mesi.
   La risposta alla fine della terapia, sia per la monoterapia che per la terapia di combinazione, dovrebbe essere valutata sulla base delle transaminasi e della viremia qualitativa appena prima della sospensione del trattamento.
   Una risposta sostenuta dovrebbe essere valutata con l'esecuzione di transaminasi e HCV-RNA 6 mesi dopo la sospensione della terapia. La ripetizione della biopsia epatica non è necessaria per valutare la risposta.
I pazienti con una risposta sostenuta devono proseguire il monitoraggio nel tempo, in quanto l'evoluzione a lungo termine non è ancora sicuramente nota.

Principali questioni irrisolte: trattamento, vaccinazione.
   L'epatite C rappresenta un peso enorme per il presente ed il futuro della sanità nel mondo. Fino all'anno 2010, anche ipotizzando una riduzione della prevalenza dell'infezione, un notevole numero di persone progredirà verso la cirrosi e l'epatocarcinoma. Anche se fosse attualmente possibile trattare tutte le persone con l'infezione in modo da rallentare la progressione della malattia, il costo di esami e terapie su così larga scala sarebbe enorme.
I progressi nella comprensione dell'infezione da HCV è dipeso anche dal supporto delle aziende farmaceutiche, soprattutto per ciò che riguarda la valutazione della terapia in ampi studi clinici. Tuttavia, attualmente il costo della terapia di combinazione è troppo elevato per la maggior parte dei pazienti in Europa e nel resto del mondo.
Deve essere anche valutato il costo del monitoraggio durante la terapia. La determinazione dell'HCV-RNA mediante PCR è considerato il "gold standard" per il monitoraggio della terapia; il genotipo e la quantificazione della viremia sono utili ma restano costosi; questi tests dovrebbero essere resi più ampiamente disponibili.
   E' improbabile che l'impiego di altre combinazioni di farmaci attualmente disponibili dia risultati superiori a quelli che si ottengono con IFN + Ribavirina. Sono in fase di studio gli oligonucleotidi antisenso (diretti contro il sito di legame ribosomiale di specifiche regioni del genoma dell'HCV). Gli inibitori della proteasi e dell'elicasi (enzimi della replicazione virale) non sono ancora disponibili.
   L'HCV è un nemico insidioso, che si modifica continuamente per sfuggire al sistema immunitario dell'ospite, ed un vaccino tradizionale è improbabile che si renda disponibile nell'immediato futuro. L'HCV raramente induce una risposta immunitaria protettiva; anticorpi neutralizzanti e cellule CD4 e CD8 sono scarsamente stimolate nel corso dell'infezione naturale.
   Le difficoltà nel preparare un vaccino sono principalmente rappresentate da:
- assenza di modelli sperimentali validi, dato che solo l'uomo e gli scimpanzé vengono infettati dal virus HCV,
- scarsa replicazione dell'HCV in vitro,
- elevata variabilità delle proteine di superficie del virus, ed il fatto che anticorpi contro queste proteine non forniscono una protezione immunitaria.

Temi da approfondire in futuro sono:
nel campo della diagnosi:
- identificazione di markers surrogati per la fibrosi,
- ruolo dello screening per l'epatocarcinoma,
- standardizzazione nei test per l'HCV;
nel campo della storia naturale:
- l'evoluzione a lungo termine dei pazienti con transaminasi stabilmente normali,
- fattori predittivi di evoluzione verso la fibrosi,
- fattori predittivi di sviluppo di epatocarcinoma;
nel campo virologico:
- lo sviluppo di modelli in vitro per permettere la replicazione dell'HCV e per stabilire l'efficacia di nuovi farmaci,
- lo sviluppo di modelli animali alternativi per studiare nuovi farmaci e vaccini;
nel campo della terapia:
- il beneficio della terapia in particolari gruppi di pazienti (con epatite acuta, transaminasi normali, malattie epatica lieve, sindromi extraepatiche, cirrosi compensata, non-responsivi alle terapie attuali, coinfezione con HIV o HBV),
- beneficio della terapia di mantenimento in pazienti non-responders.


Le Pagine di questo Sito sono state realizzate dal Dott. Giuseppe Paraninfo - Ultimo aggiornamento: ottobre 2005